优化T细胞功能：预防衰竭的技巧

在之前的文章中，我们探讨了T细胞在激活后发生的形态变化及其背后的原因。然而，我们仍未解答一些问题：衰竭的T细胞能否恢复其全部潜能？或者，是否有方法可以从一开始就预防T细胞衰竭？

研究表明，耗竭的T细胞一旦衰竭，很难完全恢复。虽然它们可能恢复部分增殖能力，但它们难以产生关键的细胞因子，例如IL-2和TNF-α。尽管有一些策略可以帮助耗竭的T细胞恢复部分功能，例如PD-1阻断或靶向干细胞样T细胞亚群，例如耗竭T细胞前体（TPEX），但这些方法只能增强特定T细胞群的增殖潜力，而无法完全恢复耗竭T细胞的整体功能。① 幸运的是，有一些方法可以从一开始就预防T细胞耗竭的发生，其中一个关键因素就是再刺激的时机。

什么是再刺激？

再刺激是指T细胞在初次激活后，通过其T细胞受体重新激活T细胞的过程。当T细胞再次遇到相同的抗原时，就会发生再刺激。再刺激可以是自然发生的，即在持续的免疫反应中，由抗原呈递细胞（例如树突状细胞）将抗原呈递给T细胞；也可以是在实验环境中人工进行的。

为什么它很重要？

再刺激的重要性在于它能够维持T细胞的生长和功能。T细胞通常在初次激活两周后生长速度减慢，最终完全停止生长。再刺激有助于T细胞持续增殖，并使研究人员和临床医生能够产生足够的细胞用于治疗。然而，T细胞长时间暴露于其特定抗原会导致T细胞受体持续发出抗原信号，最终导致T细胞耗竭。

那么，我们如何才能防止因不适当的再刺激而导致的耗竭呢？

管理再刺激的时间至关重要。

在再次刺激T细胞之前，我们需要做的第一步是等待。这是为了避免再次刺激诱导的细胞死亡（RICD）。RICD是一种自然机制，它通过控制效应T细胞扩增并防止对身体造成不必要的损害来调节免疫反应。它是由TCR重新与循环中的效应T细胞结合引发的，导致细胞凋亡。② 如果过早进行再次刺激，可能会导致相当一部分T细胞死亡。

那么，我们还要等多久？
根据目前的研究，建议在T细胞初次激活后8至10天对其进行再次刺激。此时间与T细胞对幼稚T细胞生长的抑制作用减弱的时间相一致，幼稚T细胞生长的抑制作用在第7天左右开始下降。

此外，在再次刺激T细胞之前，间隔7天的停药间隔（TRI）可以转录重编程T细胞并提高其性能。与持续受到刺激的T细胞相比，当T细胞处于休息状态时，它们会表现出更强的杀伤靶细胞能力并产生更多的颗粒酶B。休息后的T细胞在再次受到刺激时会释放更多的IFN-γ和TNF-α。③ 因此，在T细胞首次激活后的第8-10天之间再次刺激似乎能获得最佳效果。

当T细胞在两次激活之间有更长间隔时，它们可以无限制地持续增殖。当两次免疫加强间隔60天或更长时间时，T细胞生长达峰值。这种间隔使得T细胞即使在经过多轮刺激后也能扩增，同时保持其生长能力。

除了再刺激时机之外，避免T细胞耗竭的另一个关键因素是T细胞激活过程中信号的性质。信号分为四种类型：强瞬时信号、强持续信号、弱瞬时信号和弱持续信号。每种信号都会影响T细胞激活效率和耗竭的可能性。弱持续信号通常是最佳信号。

图表显示，AimGel 可促进T细胞生长，而抗 CD3/28 磁珠则因其强而集中的信号而抑制 T 细胞生长，从而增加了 RICD 的风险。关键区别在于信号密度：抗 CD3/28 磁珠的 IgG 密度通常约为每微米 30,000 个，饱和了磁珠表面。如此高密度的设计旨在信号保持稳定的同时最大限度增加与 T 细胞的相互作用。AimGel 通过较低的信号密度来缓解这一问题，提供更温和但持续的刺激，从而有效激活 T 细胞。AimGel 磁珠在移动膜表面呈现信号，从而实现与 T 细胞的自适应蛋白质-蛋白质相互作用。这种动态呈现可显著降低蛋白质密度至约每微米 1,000-3,000 个甚至更低。其通过附加信号进行的复杂刺激与抗原呈递细胞对 T 细胞的自然激活非常相似。这种持续的信号传导至关重要，因为它可以避免快速开启/关闭刺激，从而避免细胞应激和死亡。附图说明了这些信号模式及其对 T 细胞功能的影响。

总之，通过给T细胞充足的再刺激间隔——理想情况下8到10天，为达到最佳效果甚至更长——并使用正确的激活信号，我们可以促进T细胞持续增殖，同时最大限度地减少衰竭。此外，还可以恢复T细胞产生IL-2、IL-10和IL-15等关键细胞因子的能力，这些细胞因子对T细胞增殖和整体免疫反应至关重要。

想进一步了解可溶性细胞因子在T细胞功能中的重要性吗？敬请关注我们的下一篇文章。

欲了解更多关于T细胞形态变化的信息，请阅读我们之前的文章。

Write-Up: Kiki CHOI

Graphics: Chloe CHAN

Translate&Refine: Baiyang YU

Reference list:

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